Sindrome di Brugada, probabile causa della morte del calciatore Davide Astori

By | 07/03/2018
(Visite Totali 95 ---- Visite Oggi 1 )

Cos’è la sindrome di Brugada. Davide Astori  è morto per cause naturali, così recita l’autopsia effettuata oggi sul suo corpo. Tra le possibili cause c’è la  sindrome di Brugada , una patologia cardiaca con disturbi dell’attività elettrica del cuore in assenza di difetti evidenti del miocardio: il reperto elettrocardiografico è caratterizzato da blocco di branca destra, e sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre.

È un’alterazione dei canali ionici, trasmessa da genitore a figlio, che si associa a fibrillazione ventricolare e morte cardiaca improvvisa. Il più tipico ECG è il cosiddetto segno di Nava.

Si tratta di un’anomalia funzionale su base genetica, ad ereditarietà autosomica dominante, legata ad una patologia dei canali del sodio SCN5A, il cui gene si trova sul cromosoma 3. Tale anomalia è presente in non più del 20% dei casi. A tutt’oggi peraltro, nessun caso autoptico ha mai confermato che questi pazienti abbiano un cuore normale.

In un altro 20% sono state evidenziate anomalie strutturali del muscolo cardiaco, in particolare del ventricolo destro. Tutti i casi sottoposti finora ad autopsia hanno confermato questa ipotesi, proposta già nel 1988 dagli autori italiani.

L’ipotesi degli autori italiani è che si tratti di una anomalia della depolarizzazione legata ad una malattia organica, mentre l’ipotesi dei fratelli Brugada è che si tratti di una anomalia funzionale della ripolarizzazione.

Negli ultimi anni le scoperte della biologia molecolare hanno integrato la cardiologia clinica, contribuendo a spiegare l’eziologia di alcuni casi di morte cardiaca improvvisa in soggetti con cuore strutturalmente sano, che venivano precedentemente considerati affetti da “fibrillazione ventricolare idiopatica”. È stato infatti dimostrato che mutazioni a carico di alcuni dei canali ionici cardiaci determinano delle alterazioni puramente elettriche responsabili di tachiaritmie ventricolari e arresto cardiaco in assenza di miocardiopatia.

In questa rassegna verranno descritti la presentazione clinica, i criteri diagnostici e le opzioni terapeutiche di una di queste malattie, la sindrome di Brugada (SB). Essa è stata descritta nei primi anni Novanta dai fratelli Brugada,3 come una patologia responsabile di morte cardiaca improvvisa in giovani adulti con cuore sano e caratterizzata dalla presenza sull’ECG basale di sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali associata a BBD completo o incompleto.

Caratteristiche cliniche Sintomatologia Le manifestazioni cliniche della malattia sono estremamente variabili: alcuni pazienti possono mantenersi del tutto asintomatici, altri riferiscono sintomi minori, quali palpitazioni o vertigini e in altri, invece, la malattia può esordire con sincopi o arresto cardiaco, in assenza di sintomi prodromici. Tale eterogeneità nell’espressione clinica rappresenta uno dei fattori che rendono più complessa la diagnosi della malattia. I sintomi sono più frequenti negli uomini rispetto alle donne (rapporto M/F 8:1) e, in oltre il 75% dei casi, esordiscono intorno ai 30-40 anni di età. In realtà studi più recenti hanno dimostrato che la malattia può esordire in modo maligno anche nell’infanzia Le aritmie responsabili delle sincopi e degli arresti cardiaci nella SB sono TV polimorfe o FV. Spesso il quadro clinico dei pazienti resuscitati da un arresto cardiaco è caratterizzato da fasi di “tempeste aritmiche” con episodi di TV o FV recidivanti nella stessa giornata o nell’arco di pochi giorni, che poi diminuiscono gradualmente.

Gli eventi aritmici che caratterizzano la malattia tendono a manifestarsi di notte e, in effetti, nel sud-est asiatico, dove la malattia sembra essere particolarmente diffusa, essa viene descritta proprio come “morte improvvisa durante il sonno”. Questo dato è stato confermato da uno studio di Nademanee su 27 uomini tailandesi affetti dalla sindrome e portatori di ICD, in cui la quasi totalità delle aritmie registrate si è verificata durante il sonno. Proprio in considerazione dell’elevata frequenza di episodi aritmici durante le ore notturne è stato ipotizzato un ruolo dell’attività vagale tra i possibili fattori scatenanti la SB. In alcuni studi è riportato come la manovra di Valsalva o l’iperventilazione siano in grado di accentuare il sopraslivellamento del tratto ST tipico della malattia, così come in altri studi è dimostrato che l’aumento della frequenza cardiaca spontaneo o indotto da pacing possono ridurne l’entità. Poiché un aumento o una comparsa del sopraslivellamento del tratto ST sembrano correlare con una fase di instabilità elettrica nei pazienti, è stato ipotizzato che il sistema nervoso autonomo potrebbe rappresentare uno dei fattori modulanti la sintomatologia della SB.

Anche la febbre potrebbe essere un fattore precipitante in grado di scatenare gli episodi aritmici nella malattia, come descritto in uno dei casi riportati già nel primo lavoro di Brugada et al.3 Nell’ambito della variabilità delle espressioni cliniche della malattia, è importante ricordare che in circa il 10% dei pazienti affetti sono descritti episodi di fibrillazione atriale parossistica o di tachicardie sopraventricolari, che potrebbero giustificare il cardiopalmo riferito da alcuni di essi.

L’elettrocardiogramma Il quadro ECGrafico caratteristico della SB ovvero la presenza di BBD completo o incompleto e il sopraslivellamento del tratto ST in V2-V3 ha rappresentato inizialmente l’unico criterio diagnostico della malattia, nelle prime descrizioni di Martini et al.14 e dei fratelli Brugada. In realtà successivamente si comprese che questo quadro poteva essere soltanto transitoriamente presente nei pazienti affetti o comparire soltanto durante test farmacologici provocativi e che, anche quando presente, poteva mostrare aspetti diversi tra soggetto e soggetto. Innanzitutto sono note due diverse morfologie del sopraslivellamento del tratto ST: “a tenda” o “a sella” , che possono essere presenti anche nello stesso paziente e a cui si associano sovente anomalie dell’onda T che possono essere negative o più raramente isodifasiche. Viene considerato diagnostico per SB un sopraslivellamento ≥2 mm in V1-V3. La possibilità di diagnosticare la malattia sulla base del quadro ECGrafico è, tuttavia, resa difficoltosa dal comportamento dinamico del sopraslivellamento del tratto ST, che può cambiare in aspetto o entità nel tempo, fino a normalizzarsi transitoriamente.

La seconda caratteristica elettrocardiografica associata alla SB è il BBD, completo o incompleto. In realtà è stato ipotizzato che esso sia l’espressione di una ripolarizzazione precoce dell’epicardio del ventricolo destro, anziché un reale ritardo di conduzione lungo la branca destra. In effetti15 il sopraslivellamento discendente del tratto ST o un’accentuazione dell’onda J possono apparire come un’onda R’. Per questo motivo alcuni autori preferiscono usare il termine di pseudoBBD, per giustificare l’assenza di onda S in V5-V6 e la durata normale del QRS. Dal momento, però, che è frequente il riscontro di un aumento della durata dell’intervallo HV e che in alcuni pazienti il BBD è evidente anche durante normalizzazione del tratto ST, entrambe le ipotesi sembrano possibili. Nel 50% circa dei casi è anche presente un PR lungo con BAV di I grado e deviazione assiale sinistra. Recentemente, inoltre, Smits et al. hanno valutato le differenze esistenti sui tempi di conduzione atrioventricolari e intraventricolari di pazienti con SB con mutazioni sul gene SCN5A e pazienti affetti, ma con genotipo negativo: i portatori di mutazioni sul gene SCN5A presentavano intervalli PR e HV sia basali, sia dopo infusione di farmaci bloccanti la corrente del sodio, significativamente più prolungati rispetto ai pazienti con genotipo negativo.

Le aritmie nella sindrome di Brugada.

  È nota a tutti la possibilità che la morte improvvisa colpisca i portatori del fenomeno di Brugada, soprattutto in maschi in età giovanile (l’età media della morte è 41±15 anni), e possa avere un andamento familiare. L’aritmia tipica della sindrome di Brugada è una tachicardia ventricolare polimorfa che spesso degenera in fibrillazione ventricolare . L’aritmia non si verifica solo a causa del gradiente transmurale che si manifesta a livello infundibolare durante la fase 1 del potenziale d’azione, ma riconosce un meccanismo di rientro in fase 2. il rischio aritmico compare solo quando l’alterazione dei flussi ionici transmembrana, risulta di entità tale da provocare, in alcune regioni dell’epicardio infundibolare, la perdita della fase di plateau con conseguente notevole accorciamento del potenziale d’azione. Poiché tale fenomeno interessa esclusivamente le cellule subepicardiche risparmiando quelle subendocardiche e, nell’ambito dello strato subepicardico, mostra una marcata eterogeneità zonale, si determina una rilevante differenza di refrattarietà tra l’endocardio e l’epicardioe fra diverse zone dell’epicardio. Durante la fase 2 del potenziale d’azione perciò, si crea un gradiente elettrico fra diversi gruppi di cellule (dispersione transmurale ed epicardica della ripolarizzazione), e quelle con potenziale accorciato e breve refrattarietà, possono essere rieccitate, iniziando un movimento di propagazione dell’impulso,, che può degenerare in una tachicardia o in una fibrillaione ventricolare. L’extrasistole determinata dal rientro in fase 2 è difficilmente riconoscibile perché precocissima e anche perché l’impulso prematuro depolarizza una quantità modesta di miocardio (quello eccitabile); verosimilmente il battito prematuro deforma l’onda T, più che manifestarsi come un vero QRS. Un’alterazione dell’onda T, è stata osservata in coincidenza con lo scatenamento della tachicardia ventricolare in molti pazienti con sindrome di Brugada. Oltre alla tachicardia e alla fibrillazione ventricolare è stata descritta in soggetti con sindrome di Brugada un’elevata incidenza di aritmie atriali, soprattutto fibrillazione atriale parossistica.

La genetica nella sindrome di Brugada

L’ereditarietà della sindrome di Brugada sembra seguire un modello di trasmissione autosomico dominante a penetranza variabile, sebbene siano conosciute delle forme sporadiche.  La prima mutazione associata alla sindrome fu scoperta da Chen e collaboratori ed è stata identificata nel gene SCN5A  codificante la subunità a del canale cardiaco del sodio (locus 3p21, 28 esoni). Attualmente nello stesso gene sono state riconosciute più di 80 mutazioni associate alla sindrome. Studi funzionali eseguiti con sistemi di espressione genica , hanno dimostrato che la maggior parte

delle mutazioni porta ad una perdita di funzione del canale del sodio attraverso vari meccanismi:

 – un decremento quantitativo nei canali del sodio a causa di una loro insufficiente espressione

–  una disfunzione qualitativa dei canali del sodio imputabili a squilibri nelle cinetiche di attivazione- in attivazione del canale.

genetica

 Fig 2.Esempio di 2 differenti tipi mutazioni nell’SCN5A che portano alla perdita di funzione del canale del sodio (Na). A, Mutazione I1660V; produce un difetto nel trafficking cellulare del canale del sodio che porta ad un decremento dei canali del sodio presenti nel sarcolemma . I canali del sodio mutati e wild type (WT) sono stati espressi in cellule della linea TSA201 e marcate con una proteina fluorescente (GFP)  A-I, I canali WT sono presenti sia all’interno della cellula che a livello della membrana suggerendo che i canali vengono prodotti a livello degli organelli e successivamente trasferiti sulla membrana. A-II, la distribuzione della fluorescenza dei canali I1660V è essenzialmente localizzata negl’organelli intracellulari, il che suggerisce che I canali mutati vengono prodotti normalmente ma rimangono intrappolati all’interno della cellula.The fluorescence distribution of I1660V channels is essentially localized in intracellular organelles, which suggests that mutant channels are manufactured but remain trapped within the cell. A-III, Recupero del canale mutato con incubazione a temperatura ambiente. Modificato da Cordeiro et al. B, Mutazione G1319V che modifica le cinetiche del canale del sodio. Studi funzionali attuati in cellule della linea HEK-293. B-I, I picchi massimi d’ampiezza della corrente  sono simili nei WT  e nelle cellule mutate, indicando che il numero dei canali funzionali è simile. B-II,Attivazione voltaggio dipendente che mostra uno shift nella depolarizzazione nei canali mutati rispetto ai WT senza nessun cambiamento nelle pendenze delle curve. B-III, L’inattivazione voltaggio dipendente allo steady-state risulta aumentata nei canali mutati rispetto ai WT. B-IV,Il recupero dall’inattivazione è marcatamente più lento nei canali G1319V.

La mutazione del gene SCN5A in ogni caso attualmente viene riscontrata in una percentuale di pazienti che va dal 18% al 30%, questo dato suggerisce che all’interno della patologia ci sia una certa eterogeneità genetica. In accordo con questa ipotesi,tramite posizionamento clonale è stato identificato in una grande famiglia di pazienti affetti da sindrome di Brugada, un locus differente sul cromosoma 3, non collegato all’SCN5A. il gene coinvolto è stato recentemente descritto ed è la Glicerolo 3-P deidrogenasi che sembra avere un ruolo nel trafficking dei canali del sodio sulla superficie cellulare. La mutazione responsabile (A280V) riduce le correnti di sodio entranti del 50%. Recenti studi hanno inoltre dimostrato che anche mutazioni comportanti la perdita di funzione del canale del calcio cardiaco CACNA1c e della sua subunità b possono portare ad una sindrome che si pone a metà strada tra Brugada e sindrome del QT corto. Tutti questi dati fanno inquadrare la s. di Brugada in una canalopatia comportante uno squilibrio tra correnti entranti e correnti uscenti del sodio.  Negl’ultimi anni lo studio dei polimorfismi sta acquisendo grande importanza per spiegare i fenotipi di certe malattie genetiche. Ad esempio nel locus SCN5A il polimorfismo H558R comporta un fenotipo più lieve della sindrome associandosi ad un minor squilibrio tra correnti entranti e correnti uscenti del sodio .

Il test con farmaci bloccanti i canali del sodio

È stato proposto di utilizzare la somministrazione di farmaci bloccanti la corrente Ina per la diagnosi della sindrome di Brugada. Il test ha un suo evidente substrato biologico, poiché la depressione della corente sodica sbilancia l’equilibrio dei flussi ionici transmembrana a favore della corrente ripolarizzante Ito, con conseguente aumento dell’onda J e del sopraslivellamento di ST nelle precordiali destre. Ad accentuare il fenomeno di Brugada, però, sono i farmaci antiaritmici che influenzano solo Ina e non Ito (disopiramide, procainamide, ajmalina, flecainide); al contrario i farmaci che deprimono anche Ito oltre che Ina, come la chinidina, non solo non accentuano l’onda J e il sopraslivellamento di ST, ma possono addirittura controbilanciare il fenomeno elettrico, tanto che in alcuni casi la somministrazione di chinidina è in grado di normalizzare l’ECG.

Il farmaco è stato anche utilizzato con successo per la prevenzione delle aritmie in pazienti affetti dalla sindrome. Nonostante siano stati testati diversi farmaci di classe 1 per il test farmacologico, l’importanza clinica di quest’ultimo è stato più volte messo in discussione. Brugada ha rilevato un’elevata sensibilità del test, mentre altri hanno osservato un potere predittivo positivo, nei confronti di un successivo arresto cardiaco, solo del 7,9 %, con un valore predittivo negativo del 95%, una sensibilità dell’88% e una specificità del 22%. È stato sottolineato come il test con i farmaci bloccanti i canali de sodio, non sia utile nei pazienti con quadro ECG tipo 1, mentre resti proponibile in quelli con quadro ECG tipo 2 e 3. In quest’ultimi il test è positivo quando il farmaco induce una trasformazione del quadro ECG nel tipo 1, caratterizzato da sopraslivellamento convesso (coved) di ST con T negativa. Occorre comunque sottolineare che il test non è privo di rischi: somministrando questi farmaci a soggetti con fenomeno di Brugada sospetto o evidente ma non diagnostico, è possibile non solo slatentizzare il tipico sopraslivellamento convesso, ma anche indurre aritmie potenzialmente letali come tachicardia e fibrillazione ventricolare o dissociazione elettromeccanica.

Loading...
(Visite Totali 95 ---- Visite Oggi 1 )

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *