Malattie rare, scoperte 10 nell’ultimo anno

By | 21/11/2017
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Sono stati 30 anni senza avere una diagnosi certa e senza conoscere il nome della malattia con la quale stavano combattendo sin da piccoli. Unitamente dopo tantissimi anni adesso per Laura e Marco c’è una speranza perché finalmente sanno di cosa sono affetti. Dopo tanti anni di lavoro, i medici dell’ospedale pediatrico Bambino Gesù pare abbiano identificato le mutazioni dei geni CLTC e DHDDS, che sono i responsabili delle due rare encefaliti da cui sono affetti i due pazienti sopra citati, ovvero Marco e Laura. Quest’ultima Ha 30 anni ed è in cura sin da quando era una bambina ed è affetta da una malattia rara con deficit cognitivo e disturbi del Movimento, una patologia che però non ha un nome. Marco anche lui trentenne, invece, soffre di un grave ritardo psicomotorio, epilessia e disturbi del Movimento fin da quando era piccolo e anche il suo disturbo è sconosciuto o meglio lo era visto che come già abbiamo riferito, i medici dell’ospedale pediatrico Bambino Gesù e quelli di neuropsichiatria infantile del Policlinico Umberto Primo di Roma, hanno finalmente individuato le mutazioni genetiche che hanno stravolto le vite dei due giovani.

Come già detto, si tratta di un’anomalia del gene cltc per Laura e del Gene HD DDS per il secondo, mutazioni che sarebbero insorte nel momento del concepimento. Dopo tanto soffrire e soprattutto senza sapere da cosa fossero affetti, Laura e Marco e le loro famiglie Adesso hanno trovato un po’ di pace Grazie allo sforzo portato avanti dai ricercatori ed all’uso di tecnologie all’avanguardia nell’ambito di un progetto di ricerca internazionale coordinato da Berge Minassian e Jacques Michaud, rispettivamente dell’Hospital for Sick Children di Toronto e del CHU Sainte-Justine Research Center di Montreal.

“La tenacia della madre di Laura è leggendaria nel mondo delle malattie rare. Non si è mai arresa e ha lottato per dare un nome alla malattia di sua figlia.L’identificazione del gene malattia è solo il primo passo ma può servire per ipotizzare o sperimentare approcci farmacologici esistenti o svilupparne di nuovi che possano combattere aspetti evolutivi delle malattie e consente oggi di riconoscere questa “nuova” malattia e di caratterizzarne il quadro clinico in maniera più accurata”, è questo quanto spiegato dal responsabile dell’area di ricerca genetica e malattie rare del Bambino Gesù, Marco Tartaglia.

La ricerca è frutto del lavoro di ricercatori dell’ospedale pediatrico Bambin Gesù coordinati dal direttore Scientifico Bruno Dalla Piccola e dal Responsabile dell’Area di ricerca genetica e malattie rare Marco Tartaglia nonchè dei clinici di neuropsichiatria infantile del Policlinico Umberto Primo, diretti dal professor Vincenzo Leuzzi. Lo studio Inoltre ha permesso di dare una risposta Non solo a Laura e Marco, ma anche di individuare 8 nuovi geni malattia correlati ai quadri di deficit cognitivo ed encefalopatia epilettica.

Con il termine di encefalite infettiva si indica un processo infiammatorio acuto a carico del parenchima cerebrale che può essere anche associato a coinvolgimento meningeo (meningoencefalite), del midollo spinale (encefalomielite) o delle radici spinali (encefalomieloradicolite).

Eziologia
I principali agenti eziologici di encefaliti infettive sono virus che possono agire con meccanismo di invasione diretta del parenchima cerebrale, oppure indirettamente in seguito alla risposta infiammatoria abnorme indotta dal sistema immunitario (encefaliti postinfettive e postvaccinali). I medesimi virus responsabili di meningiti a liquor limpido possono essere in grado di determinare l’insorgenza di un quadro di encefalite. I principali virus responsabili dell’insorgenza di encefaliti sono riassunti nella tabella di seguito.

Una serie di infezioni batteriche, protozoarie, micotiche possono esser responsabili di quadri clinici di encefalite non frequenti ed a decorso generalmente subacuto o cronico. In caso di eziologia infettiva non virale, sono più frequenti anche manifestazioni meningee di tipo cronico, convenzionalmente della durata superiore alle quattro settimane. Nella tabella di seguito sono riassunti gli agenti eziologici non virali responsabili di encefalite infettiva.
Tabella: Eziologia non virale delle encefaliti infettive

Va infine ricordato che alcune malattie sistemiche quali la sarcoidosi, le collagenopatie, le neoplasie con localizzazione encefalica primaria o secondaria, possono esser causa di fenomeni clinici assimilabili alle encefaliti subacute-croniche e devono esser dunque prese in considerazione in diagnosi differenziale.

Epidemiologia
Sotto il profilo epidemiologico le encefaliti virali possono essere distinte in due categorie principali: a) encefaliti a trasmissione interumana, diretta o mediata, provocate da virus con serbatoio naturale nell’uomo (es., HSV 1 e 2, VZV, Echovirus, Coxsackie A e B, EBV, virus parotitico, etc.); b) encefaliti da virus a serbatoio animale, che solo occasionalmente infettano l’uomo tramite insetti vettori, come zanzare e zecche

(Arbovirus), o mediante i secreti dell’animale malato (virus rabico, virus coriomeningitico, etc.).
Dal punto di vista epidemiologico si possono distinguere encefaliti epidemiche e sporadiche. Le più comuni forme epidemiche sono quelle da Echovirus o Coxsackie che colpiscono più frequentemente soggetti in età pediatrica. Le forme associate a malattie esantematiche dell’infanzia (rosolia, morbillo, varicella, parotite) sono anch’esse sporadiche grazie alla diffusione della pratica di specifica vaccinazione. Le encefaliti trasmesse da artropodi sono endemiche in determinate aree geografiche quali USA e zona centrale dell’Africa per le forme da West Nile virus, Europa Centro-Meridionale e orientale per le forme da zecche, Sud-America per la forma da virus equino del Venezuela, Centro-America e costa occidentale degli USA per le forme da virus equino occidentale, Sud-Est asiastico per le forme da virus giapponese. Peraltro le encefaliti trasmesse da artropodi possono presentarsi in forme sporadiche anche in altre aree geografiche; tale evoluzione epidemiologica è in continua modificazione in quanto dipende dalla progressiva e diversificata colonizzazione di nicchie ecologiche osservata negli ultimi anni da parte degli artropodi vettori. Infine per quanto riguarda l’encefalite erpetica questa può colpire qualsiasi età, ha distribuzione ubiquitaria e andamento tipicamente sporadico.
Un altro importante carattere epidemiologico è quello della stagionalità. Le encefaliti da Echovirus, Coxsackie e da virus trasmessi da zanzare si osservano prevalentemente nella tarda estate ed in autunno; le forme da virus trasmessi da zecche sono più frequenti all’inizio della stagione estiva; le encefaliti parotitiche prevalgono in inverno e all’inizio della primavera; le encefaliti erpetiche si osservano con eguale frequenza in tutti i periodi dell’anno.
Infine, per ciò che riguarda le encefaliti postinfettive o post-vacciniche deve esser precisato che si tratta di forme cliniche episodiche molto rare.

Patogenesi
I virus responsabili di encefalite possono agire per invasione diretta del parenchima cerebrale (per via ematogena, neurogena anterograda o retrograda) o mediante meccanismi immuno-allergici secondari all’infiammazione abnorme del SNC che si osserva 2-3 settimane dopo un’infezione o una vaccinazione (forme postinfettive o post-vacciniche). I virus che causano encefalite per invasione diretta, una volta raggiunto il SNC replicano mostrando uno stretto (e diversificato secondo gli agenti eziologici) tropismo cellulare e ciò determina le diverse manifestazioni cliniche ed anatomopatologiche. Il coinvolgimento selettivo delle cellule neuronali può spiegare la comparsa di convulsioni, focali o generalizzate; quello degli oligodendrociti, la demielinizzazione; la localizzazione in determinate aree può determinare alterazioni dello stato di coscienza, coma o turbe del respiro. Nelle encefaliti, postinfettive o postvacciniche vi è una diffusa distruzione delle guaine mieliniche, senza o con modesta compromissione dei cilindrassi e degli altri elementi del tessuto nervoso. La malattia demielinizzante può interessare il sistema nervoso centrale (leuco-encefalite demielinizzante) o il sistema nervoso periferico (radiculonevrite tipo Guillain-Barré). La demielinizzazione è distribuita a focolai intorno agli spazi perivascolari e, per lo meno durante la fase acuta, si accompagna a infiltrati di cellule mononucleate e talora anche di polinucleati negli spazi perivenosi.
Aspetti clinici
I sintomi e i segni delle encefaliti sono estremamente variabili, ma discretamente indipendenti dall’agente causale. L’esordio delle forme acute è frequentemente brusco, talvolta preceduto da un periodo prodromico caratterizzato da rinite, faringodinia, mialgie e malessere generale che dura da pochi giorni ad una settimana. Spesso la curva termica assume un andamento bifasico con un intervallo libero tra il primo periodo caratterizzato dalla sintomatologia generale e il secondo contrassegnato dai segni d’interessamento encefalico. L’esordio può esser insidioso, subdolo, cronico e talvolta ad andamento fluttuante, in particolare nella panencefalite subacuta sclerosante, nella panencefalite rubeolica, in quella da retrovirus (AIDS dementia complex, paraparesi tropicale spastica) e nella leucoencefalite multifocale progressiva.

Il quadro clinico dell’encefalite virale acuta può essere di severità estremamente variabile. Generalmente la febbre si mantiene elevata per tutta la durata della malattia, che è assai variabile, come l’evoluzione e la gravità. I sintomi cerebrali consistono in convulsioni (>50% dei casi di encefalite severa), turbe della coscienza fino al coma, turbe mentali con confusione, delirio e disorientamento o comportamentali fino ad uno stato francamente psicotico, afasia, deficit mnemonici, movimenti coreiformi o altri movimenti involontari, accentuazione dei riflessi tendinei, comparsa del fenomeno di Babinski, emiparesi, paralisi. L’interessamento del mesencefalo si manifesta con paralisi di nervi cranici, atassia, sintomi neurovegetativi ed il coinvolgimento cerebellare con nistagmo, tremore, atassia, adiadococinesi, etc.. L’interessamento del midollo spinale si manifesta con il quadro di una mielite trasversa o ascendente, di una poliomielite, etc.: in questi casi il quadro clinico è caratterizzato da disturbi della motilità (paralisi flaccida con diminuzione o abolizione dei riflessi tendinei) e talvolta anche da disturbi della sensibilità (ipo-anestesia) e da perdita del controllo vescicale o rettale.
In caso di forme di encefalite post infettiva (es. morbillo, varicella, rosolia) e post vaccinale (vaccinazione antivaiolosa, anti-febbre gialla, anti-morbillo, anti-rabica) la sintomatologia è funzione della localizzazione e dell’entità del quadro di demielinizzazione. L’esordio segue di 10-15 giorni una malattia esantematica o la vaccinazione e solitamente è brusco ed associato ad iperpiressia.

Le forme di encefalite subacuta presentano un quadro clinico variabile. La panencefalite subacuta sclerosante (PESS) è una malattia cerebrale evolutiva, rara nei Paesi occidentali e più frequente in Asia, invariabilmente fatale, causata da un’infezione neuronale persistente ad opera di un virus del morbillo geneticamente difettivo. La malattia si presenta 4-8 anni dopo un episodio di morbillo ed inizia con alterazioni progressive del comportamento e della personalità, deterioramento cognitivo, cui seguono mioclonie e crisi comiziali; successivamente si manifestano disartria, disturbi della deambulazione e della deglutizione che conducono ad uno stadio terminale comatoso nel quale compaiono segni intermittenti di interessamento ipotalamico; la morte interviene generalmente entro i primi due anni dall’inizio dei sintomi.

La panencefalite rubeolica progressiva (PRP) ha una presentazione simile alla PESS e si presenta in bambini affetti da rosolia congenita; probabilmente è secondaria a riattivazione del virus della rosolia. I bambini colpiti, che già presentano segni e sintomi di rosolia congenita (sordità, microcefalia e ritardo mentale, cataratta precoce), possono sviluppare spasticità progressiva, atassia, deterioramento cognitivo e convulsioni.

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) colpisce pressoché esclusivamente soggetti immunodepressi (principalmente in AIDS) ed è dovuto a riattivazione del virus JC. Questo virus causa un’infezione primaria asintomatica generalmente nell’infanzia e poi permane in forma latente nelle cellule renali, nei linfociti B ed in altri siti; ha come bersaglio gli oligodendrociti per cui causa una malattia demielinizzante, inizialmente focale ed asimmetrica, che poi evolve in forma generalizzata, Di conseguenza il quadro clinico è funzione della fase e della localizzazione di malattia; cefalea e convulsioni sono infrequenti e la malattia progredisce in assenza di componente infiammatoria locale.
Infine l’AIDS dementia complex rappresenta una forma di encefalite subacuta determinata dall’azione neurotossica dell’abnorme produzione citochinica che accompagna l’infezione da HIV; si osserva nei pazienti non trattati con terapia antiretrovirale ed in fase avanzata di immunodepressione. Clinicamente si manifesta con disordini cognitivi, motori e comportamentali, ma con conservazione della coscienza; talvolta i sintomi cognitivi vengono erroneamente interpretati come secondari a fenomeni di depressione dell’umore.

Diagnosi clinica
La diagnosi clinica di encefalite acuta è semplice quando il quadro è conclamato e compare in stretta relazione con un episodio infettivo o una pratica vaccinale. L’elemento clinico caratterizzante dell’encefalite infettiva acuta è, nel corso di un episodio febbrile, l’associazione tra cefalea, rachialgia e alterazioni dello stato di coscienza. Gli episodi infettivi causati dai medesimi virus responsabili dell’encefalite (e che possono precederne l’insorgenza) sono: tumefazione parotidea o orchite da virus partitico, esantema maculopapuloso o emorragico da Echovirus, herpangina, faringotonsillite, sindrome mani-bocca-piedi da virus Coxsackie A, mialgia epidemica, pericardite e miocardite da virus Coxsackie B, faringite e congiuntivite da Adenovirus, sindrome mononucleosica da EBV, herpes cutaneo da herpes simplex virus (raramente), tipica sintomatologia (esantema e mucosite) da virus morbilloso.
La diagnosi clinica può presentare qualche difficoltà se mancano significativi dati anamnestici, in particolare nei casi a decorso subacuto o cronico.

Diagnosi di laboratorio
L’esame del liquor mostra caratteristiche indistinguibili da quelle osservabili in corso di meningite virale. Il liquor è limpido con pressione normale o modicamente elevata. La pleiocitosi è pressochè costante (>95% dei casi) ma usualmente modesta (10-200 cell/mm ; > 500/mm3 solo nel 10% dei pazienti); è costituita da cellule mononucleate, e sono descritti linfociti atipici nel caso dell’infezione da EBV; in fase iniziale le cellule possono essere assenti o esser prevalentemente di tipo polimorfonucleato (occasionalmente presenti nelle encefaliti da enterovirus, la loro persistenza dopo 48 ore dall’esordio deve suggerire diagnosi “non virali” quali infezioni batteriche, da leptospira, da amebe o processi non infettivi); la presenza di eritrociti, in assenza di cause traumatiche, può suggerire la diagnosi di encefalite emorragica da HSV o da da virus della febbre da zecche del Colorado. La glicorrachia è generalmente nei limiti e l’iperprotidorrachia è modesta; se presenti ipoglicorrachia ed ipeproteinorrachia significativa, possibile l’eziologia infettiva non virale. La ricerca di virus nel liquor può esser eseguita mediate PCR e riguarda principalmente HSV 1 e 2, VZV, HHV-6, CMV, EBV, Enterovirus, JC Virus, HIV, virus della rabbia.

L’EEG mostra segni di sofferenza cerebrale diffusa e l’eventuale comparsa di onde irritative. Altre tecniche diagnostiche quali scintigrafia, arteriografia e TC/RM cerebrale possono essere utili nella diagnostica differenziale tra forme diffuse e focali e per escludere diagnosi “non infettive”.
L’esame emocromocitometrico è usualmente normale, anche se talvolta possono esser presenti leucocitosi o leucopenia; una linfomonocitosi atipica è caratteristica dell’infezione da EBV. Le amilasi sieriche sono spesso elevate in corso di encefalite da virus parotitico.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale deve essere posta in particolare con encefaliti da cause non infettive quali le vasculopatie cerebrali a focolaio, l’ematoma subdurale, le neoplasie cerebrali e la sclerosi a placche, ascessi cerebrali ed empiemi.

Evoluzione e prognosi

Nei casi di encefalite lieve, talora caratterizzati da un modesto deficit delle capacità intellettive, la sintomatologia si attenua in pochi giorni e i fenomeni neurologici regrediscono rapidamente. Nei casi con maggior compromissione neurologica la malattia dura diverse settimane e spesso si hanno reliquati dall’ampio spettro clinico. Infine in alcuni casi il paziente presenta letargia ingravescente che porta ad uno stato confusionale e quindi al coma, la cui comparsa peggiora notevolmente la prognosi sia quoad vitam che quoad valetudinem.
La letalità media è dell’8-15%, ma essa varia a seconda dell’etiologia; infatti la letalità dell’encefalite da virus parotitico e da enterovirus è circa 1-2%, quella della rabbia raggiunge praticamente il 100%. La letalità è elevata (fino al 10-50% nelle forme postinfettive e al 30-50% in quelle dopo vaccinazioni antivaiolosa); esiti permanenti invalidanti si verificano nel 20-50% dei soggetti sopravvissuti.

Terapia
In generale le funzioni vitali, respiro e pressione arteriosa, devono essere attentamente monitorizzate. E’ necessario il controllo dell’iperpiressia. Le convulsioni, molto frequenti in caso di encefalite severa, devono essere soppresse mediante somministrazione di anticonvulsivanti, mentre discutibile è il loro uso preventivo. Inoltre il paziente è ad aumentato rischio di polmonite ab ingestis, trombosi venose profonde, etc.
In caso di encefalite erpetica il farmaco di elezione è l’acyclovir che, nell’adulto, deve esser somministrato alla dose di 10 mg/kg per via endovenosa ogni 8 ore per 14-21 giorni; nei bambini di età < 12 anni la dose di acyclovir è 20 mg/kg x 3/die. Ganciclovir e foscarnet sono risultati efficaci nel trattamento delle infezioni da CMV e da HHV-6.

In caso di encefaliti postinfettive e post-vacciniche, visto che il decorso può risultare alquanto prolungato nel tempo, una attenta terapia anti-edemigena ed anticomiziale deve essere attuata e monitorata; gli steroidi vanno utilizzati solo se strettamente necessari; la glicemia e gli elettroliti ematici vanno frequentemente controllati perché l’ipotalamo può esser coinvolto nel processo encefalitico.
Profilassi
Data la scarsità delle terapie efficaci disponibili nei confronti di virus che causano encefalite, la profilassi gioca un ruolo molto importante. Vaccini sono disponibili contro i virus dell’encefalite giapponese B (commercialmente disponibile negli USA), dell’encefalite venezuelana e tick-borne.

Malattie rare

Il concetto di malattia
La definizione generale di malattia è la seguente: un’alterazione dello stato di salute o una condizione di funzionamento anomalo1. E’ una condizione patologica di una parte, un organo, un sistema di un organismo, che può derivare da cause molteplici, come infezioni, anomalie genetiche o stress ambientale, ed è caratterizzata da un insieme di segni o sintomi2 3.
2. Il concetto di rarità
a. Cifre della rarità
“Una malattia è rara se si presenta di rado nella popolazione generale”. Al fine di essere considerata rara, una specifica malattia non può colpire più di un certo numero di persone all’interno dell’intera popolazione. In Europa è stato deciso di utilizzare come valore soglia meno di uno ogni 2.000 individui3. Mentre 1 su 2000 sembra molto poco, questo rapporto può essere espresso anche come 500 persone affette per milione di individui. Su una popolazione totale di 459 milioni di Europei questo significa che potrebbero essere presenti in Europa 230.000 individui affetti per ogni malattia rara. E’ importante sottolineare che il numero di pazienti affetti da una malattia rara varia considerevolmente da una malattia all’altra e che la maggior parte delle persone presenti all’interno delle statistiche in questo campo soffre di una patologia talmente rara da interessare solo un caso su 100.000 o anche meno. La maggior parte delle malattie rare, in realtà, colpisce solo poche migliaia, centinaia, o persino poche decine di pazienti. Queste “malattie molto rare” rendono i pazienti e le loro famiglie particolarmente isolati e vulnerabili. Vale la pena notare che la maggior parte delle forme tumorali, come quelle che colpiscono i bambini, sono malattie rare.
Malgrado la rarità di ciascuna malattia, è sempre sorprendente scoprire che, secondo una stima ampiamente accettata, nei 25 paesi dell’Unione Europea “circa 30 milioni di persone soffrono di una malattia rara”. Questo significa che il 6-8% della popolazione europea è affetta da una malattia rara. Questa cifra è equivalente alla somma della popolazione di Olanda, Belgio e Lussemburgo.
Come riporta il documento introduttivo sulle malattie orfane già citato “Sfortunatamente, i dati epidemiologici disponibili per la maggior parte delle malattie rare sono inadeguati a fornire dati certi sul numero di pazienti con una specifica malattia rara. In generale le persone affette da malattia rara non sono registrate su database. Molte malattie rare sono raggruppate sotto la definizione di “altri disordini metabolici o endocrini” e, di conseguenza, salvo rare eccezioni, è difficile registrare in modo affidabile ed organico su base nazionale o sopranazionale le persone affette da malattie rare”. Nel caso di tumori rari, per esempio, molti registri non forniscono dati sufficienti a classificare questi tumori, nonostante la disponibilità di materiale anatomo- patologico proveniente dai reperti operatori. E’ importante sottolineare che ognuno di noi è portatore di 6-8 anomalie genetiche, generalmente, ma non sempre recessive. In genere questo non comporta conseguenze, ma se due persone portatrici della stessa anomalia genetica hanno figli, questi possono manifestare la malattia.

b. Paradossi della rarità
Le cifre sopra riportate indicano che, sebbene “ queste malattie siano rare, molti sono gli individui affetti”, quindi “non è così insolito soffrire di una malattia rara”.
Non è neppure inusuale “essere colpiti da” una malattia rara, nel senso che l’intera famiglia di un paziente ne è coinvolta in un modo o l’altro: in questo senso è “raro” trovare una famiglia in cui qualcuno non sia mai stato colpito da una malattia rara (o “sconosciuta”, “non spiegata” o “strana”).

Differenze ed eterogeneità delle malattie rare
Da un punto di vista medico, le malattie rare sono caratterizzate da una grande eterogeneità di segni e sintomi che variano non solo da una malattia all’altra, ma anche all’interno della stessa malattia. La stessa patologia può manifestarsi in modo differente da individuo ad individuo. Per molte malattie c’è una grande varietà di sottotipi. Si stima che esistano oggi tra le 5.000 e le 7.000 distinte malattie rare, in grado di colpire gli individui affetti nelle loro attitudini fisiche, capacità intellettuali, nel comportamento e nelle capacità sensoriali. Inoltre più disabilità possono colpire un medesimo soggetto in quello che si definisce “polihandicap”. Le malattie rare inoltre, pur presentando differenti gradi di gravità, comportano una riduzione dell’aspettativa di vita; alcune possono provocare la morte in età infantile, altre sono degenerative e più o meno rapidamente letali, mentre altre sono compatibili con una vita normale se diagnosticate in tempo e trattate adeguatamente.

L’ 80% delle malattie rare ha origini genetiche , con coinvolgimento di uno o più geni o cromosomi. Possono essere ereditarie o derivare da una mutazione ex novo. Colpiscono il 3-4% dei nati vivi. Altre malattie rare sono provocate da infezioni (batteriche o virali), allergie, o sono dovute a fattori degenerativi, neoproliferativi o teratogeni (chimici, radiazioni,…). Alcune malattie derivano dall’interazione tra cause genetiche e ambientali, ma la maggior parte delle malattie rare ha una patogenesi sconosciuta, anche per la mancanza di ricerca scientifica.
Esiste inoltre una grande differenza nell’età di insorgenza dei primi sintomi. Quelli di alcune malattie rare possono comparire alla nascita o durante l’infanzia, per esempio l’atrofia spino-muscolare, la neurofibromatosi, l’osteogenesi imperfecta, la sindrome di Rett e la maggior parte delle malattie metaboliche come la malattia di Hurler, Hunter, Sanfilippo, la Mucolipidosi di tipo II, la malattia di Krabbe e la condrodisplasia.

In qualche caso, come nella neurofibromatosi, i primi sintomi possono presentarsi sia nell’infanzia che in altri stadi della vita. Altre malattie rare come la corea di Huntington, l’atassia spino-cerebellare, la malattia di Charcot-Marie-Tooth, la sclerosi laterale amiotrofica, il sarcoma di Kaposi e i tumori della tiroide, si manifestano solo in età adulta. Anche se i sintomi di una specifica malattia rara possono manifestarsi fin dall’infanzia, questo non significa che si riesca a formulare una diagnosi di malattia rara se non dopo molti anni.
Bisogna inoltre sottolineare che condizioni relativamente frequenti possono nascondere alcune malattie rare, per esempio l’autismo (nella sindrome di Rett, nella sindrome di Usher di tipo II, nel gigantismo cerebrale di Sotos, nella sindrome dello X fragile, sindrome di Angelman, nell’oligofrenia fenilpiruvica dell’adulto, nella malattia di Sanfilippo,…) o l’epilessia (sindrome di Shokeir, sindrome di Feigenbaum Bergeron Richardson, sindrome di Kohlschutter Tonz, sindrome di Dravet …). Per molte delle condizioni descritte in passato solo in termini clinici, come la deficienza mentale, la paralisi cerebrale, l’autismo o la psicosi, oggi si sospetta un’origine genetica ed in alcuni casi è già stata descritta. Di fatto molte malattie rare possono essere mascherate da altri sintomi che possono portare a diagnosi scorrette.

Caratteristiche comuni delle malattie rare
Malgrado questa grande eterogenità, le malattie rare hanno alcuni tratti comuni e possono quasi sempre essere caratterizzate come:
• gravi o molto gravi, croniche, spesso degenerative e generalmente letali;
• nella metà dei casi, insorgono in età infantile
• Disabilitanti: la qualità della vita dei pazienti affetti da malattie rare è spesso compromessa in seguito alla carenza o alla perdita di autonomia;
• Molto gravi in termini psicosociali: la sofferenza dei pazienti e delle loro famiglie è aggravata dalla disperazione psicologica, dalla mancanza di opzioni terapeutiche e dalla mancanza di supporti pratici nella vita quotidiana;
• Malattie incurabili, per la maggior parte senza reali cure. In alcuni casi i sintomi possono essere trattati per migliorare la qualità e l’aspettativa di vita.
• Difficili da gestire: le famiglie trovano insormontabili ostacoli nel trovare una cura efficace

Chiarimento di alcuni concetti correlati: malattie rare, malattie trascurate, malattie orfane, farmaci orfani
Non è infrequente leggere documenti e pubblicazioni dove i concetti di malattia rara, malattia trascurata e farmaci orfani non sono chiaramente definiti e sono usati come concetti intercambiabili. Questa situazione ha condotto ad un’errata percezione e ad una confusione su ciò a cui precisamente ognuno di questi concetti si riferisce e/o su che realtà ognuno di essi copre.
a. Malattie rare
Le malattie rare sono principalmente caratterizzate dalla loro bassa prevalenza (meno di 1/2000) e dalla loro eterogeneità. Colpiscono sia bambini che adulti, ovunque nel mondo. Siccome i pazienti affetti da malattie rare sono una minoranza, è carente la coscienza pubblica; tali patologie non rappresentano una priorità per la salute pubblica, quindi si fa poca ricerca. Poiché il mercato per ogni malattia rara è così limitato, le industrie farmaceutiche non hanno alcun interesse ad investire nella ricerca e a sviluppare trattamenti per le malattie rare. E’ perciò necessaria una regolamentazione economica in questo campo, per esempio incentivi statali, analogamente a quanto avviene nella Comunità Europea per regolamentare la materia dei farmaci orfani.

b. Malattie trascurate
Le malattie trascurate sono malattie frequenti e contagiose che colpiscono principalmente pazienti che vivono in paesi sottosviluppati. Poiché non rappresentano una priorità di salute pubblica nei paesi industrializzati, viene condotta poca ricerca per lo sviluppo di farmaci per queste malattie. Sono trascurate dalle industrie farmaceutiche perché il mercato è generalmente visto come non proficuo. C’è quindi bisogno di una regolamentazione economica ed approcci alternativi in questo campo al fine di incentivare la ricerca e lo sviluppo di terapie per combattere le malattie trascurate, che sono frequenti nei paesi in via di sviluppo. Le malattie trascurate non sono perciò malattie rare.
c. Malattie orfane
Le malattie orfane comprendono sia le malattie rare che quelle trascurate. Sono “orfane” di attenzione da parte della ricerca e di interessi di mercato, così come di sviluppo di politiche di salute pubblica.
d. Farmaci orfani
I farmaci orfani sono prodotti medicinali destinati alla diagnosi, prevenzione e trattamento delle malattie rare. Questi farmaci sono definiti “orfani” perché, normalmente, non è proficuo per le industrie farmaceutiche sviluppare e commercializzare prodotti destinati al trattamento di un piccolo numero di pazienti affetti da malattie rare. I farmaci sviluppati per questo mercato “no-profit” non sarebbero proficui dal punto di vista economico per le industrie detentrici di brevetti. Il costo per le compagnie farmaceutiche per commercializzare un farmaco orfano non sarebbe coperto dai ricavi del prodotto. Per questo motivo i governi e le associazioni di pazienti con malattie rare hanno sottolineato la necessità di incentivi economici per incoraggiare le compagnie farmaceutiche a sviluppare e commercializzare farmaci destinati a pazienti affetti dalle malattie “orfane” rare.

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